好钢用在刀刃上！一文掌握——HL患者的BV治疗方案和时机！|ASH学习笔记

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本文导读

2011年，美国食品和药物管理局批准了CD30单抗——维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）上市，它是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗的一个重要里程碑。

最初维布妥昔单抗仅批准用于复发或难治性霍奇金淋巴瘤，但由于它的高反应率以及良好的耐受性，目前许多临床试验对其在霍奇金淋巴瘤的一线治疗、二线治疗和移植后的反应率及副反应进行研究，2018年ASH继教材料“Optimizing the role of brentuximab vedotin in classical Hodgkin lymphoma therapy”就以此探讨了在HL治疗中使用BV的治疗时机及方案。

BV在初诊HL的应用

笔记1：（1）对于年龄大于60岁的HL，推荐BV序贯AVD方案治疗。（2）对于早期初治HL的最佳治疗方案仍需要研究进一步确定。（3）对于年龄小于60岁的患者且IPS为4-7分的晚期初诊HL患者，推荐BV-AVD方案。（4）对于年龄小于60岁的患者且IPS＜4的晚期初诊HL患者，推荐ABVD方案。

BV在治疗年龄大于60岁的HL患者的应用
与年轻患者相比，60岁以上的HL患者预后明显较差，为了提高治疗的耐受性和疗效，临床试验研究了BV单药、BV联合化疗以及BV序贯化疗三种不同的用药方式，发现了BV序贯AVD方案的总有效率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为95%和90%，2年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为84%和93%。
其他研究发现，BV联合达卡巴嗪也具有良好的有效率和耐受性，22例入选患者的ORR和CR率分别为100%和62%。
因此BV序贯AVD方案和BV联合达卡巴嗪可能对不适合标准联合化疗的虚弱HL患者是不错的选择。但单药BV、BV联合苯达莫司汀和达卡巴嗪、BV联合苯达莫司汀均因周围神经病变等严重不良事件而不被推荐用于老年HL。
 BV在早期初治HL患者的应用
对于早期HL来说，研究BV治疗早期初治HL的目的是为了减少放疗剂量或者摒弃放疗。
在Kumar和他的团队研究中，具有不良预后因素的早期患者接受了4周期BV+AVD，随后接受30Gy的局部放疗。4个周期的CR率为93%，1年PFS为93%。接着研究者又重新纳入新的患者，并降低了放疗剂量，改为20 Gy，同样的，4周期化疗后CR率为93%，1年PFS为93%。这使研究者看到了减少放疗剂量或者不联合放疗的可能性。然而，早期初治HL的最佳治疗方案仍需要我们研究进一步确定。
BV在晚期初治HL患者的应用
对于晚期HL来说，BV联合ABVD或AVD的安全性最初是在一项I期研究中进行评估的。BV联合ABVD尽管CR率高（96%），但联合用药的肺毒性也高（44%）。BV加AVD方案CR率也达到96%，但无肺毒性，而且其不良事件反应多为1级或2级。因此，BV-AVD方案被进一步选作一线方案进行对比研究。
ECHELON-1是第一个比较BV-AVD和标准HL方案（ABVD）的随机研究。这项研究纳入了1334名III期或IV期的HL患者，BV-AVD组的2年PFS较高（82.1%比77.2%）。
基于这一结果，FDA批准BV联合化疗作为晚期HL的一线治疗。但尽管BV-AVD组的肺毒性较低（2%比7%），但是两组PFS相差不大，而且BV-AVD组的周围神经病变发生率较高（67%比13%）以及中性粒细胞减少率也较高（21%比8%），BV-AVD并未得到广泛应用。
此外，BV对生育影响尚不清楚。亚组分析发现，从BV-AVD中取得最大获益的主要是较高风险组。因此，对于风险高的患者（如IPS≥4的患者）应首选BV-AVD；而对于风险低且小于60岁晚期HL患者，因ABVD方案具有很高的治愈率且毒性较低，所以采用ABVD方案仍是优选。

BV在复发难治HL的应用

笔记2：对于没有接受BV一线治疗的患者，二线治疗可以应用BV，序贯治疗可以达到较高CR率，从而提高移植前PET阴性率，并最终达到改善患者预后的目的。

BV在桥接自体造血干细胞移植（ASCT）的应用
虽然一线治疗失败的HL患者的标准方法是实施挽救治疗，并应用ASCT进行巩固治疗。但目前HL的挽救治疗并不具有统一规范，传统化疗药物组成的二线方案的疗效大致相似，可达60%的PET阴性率。
鉴于BV良好的耐受性及疗效，研究将其联合二线化疗（如苯达莫司汀、ICE、DHAP和ESHAP）进行分析。此外，对于应用BV后PET（+）的患者，后面再序贯化疗进行研究分析。该研究结果提示，BV联合化疗和序贯化疗的的CR率在69％~90％之间。
其他研究还评估了在进行ASCT之前，使用BV联合Nivolumab作为二线治疗的疗效。该中期结果显示，62例患者的PET阴性率为61％。尽管这一联合治疗的CR率不及其他基于BV的挽救方案，但它远高于单独使用任一药物的CR率，表明这两种药物之间存在协同作用。
在众多的移植前治疗方案中，即便BV没有被FDA批准作为二线治疗，但是对于既往未应用BV作为一线治疗的HL患者，应更推荐先单药BV进行治疗，2个周期后，若PET阴性则进行ASCT治疗；若PET仍有异常代谢，则在移植前序贯化疗（如ICE）。
相关机构研究结果提示，2周期单药BV治疗后，28％的患者获得CR（Deauville评分2分），移植前CR率为75％。因此，采用这种治疗模式可使一小部分患者在ASCT之前避免应用包含铂类的挽救方案，还可以确定个别患者是否对单药BV敏感，这有助于确定在ASCT后是否使用BV维持治疗。

BV作为ASCT后的维持治疗

笔记3：移植后，对于复发风险较高的患者，应考虑维持BV，并且以前应用过BV并不影响维持治疗，除非已经观察到BV的不可耐受性。

AETHERA试验中对比了BV或安慰剂在接受ASCT治疗的高危患者的ASCT后的疗效。BV组的平均PFS明显优于对照组（42.9个月vs 24.1个月，P=0.0013）。研究发现，BV维持治疗中获益最大的患者是具有2种以上不良风险因素（包括原发性难治性HL、首次治疗后1年内复发、挽救治疗仍未达到CR、复发时结外受累、复发时出现B症状，或者在进行ASCT前接受了2种以上的挽救治疗）的患者。因此，对于高风险患者和对BV治疗有效的患者均应考虑BV维持治疗。

BV在桥接异基因造血干细胞移植（allo-SCT）的应用

笔记4：对于高风险患者建议BV维持治疗，而对于既往BV治疗有效的患者，使用BV进行allo-SCT移植后的维持治疗也是合理的。

使用BV作为allo-SCT的桥接治疗已经被证明是相当成功的，一项回顾性分析显示，21名连续接受同种异体造血干细胞移植术的患者2年PFS为59.2%。相比之下，在前BV时代（2003-2008年），23名连续接受同种异体造血干细胞移植的患者2年PFS仅为23.8%，BV组周围神经毒性的发生率也有所降低。在allo-SCT前接受BV治疗的患者比接受联合化疗或放疗的患者在allo-SCT前的缓解率更高（28.6%vs 4.3%）。

小结

尽管目前多项研究已经证明了BV在HL治疗中不同阶段中的优越前景，但基于不断地进行进一步个体化治疗、评估整体治疗策略的研究，BV在HL治疗中的最佳时机仍值得我们深入探讨，更明确细致地解答我们的问题。

参考文献：

[1].Alison J Moskowitz.Optimizing the role of brentuximab vedotin in classical Hodgkin lymphoma therapy.Hematology.2018(1):207-212.[2].Forero-Torres A,Holkova B,Goldschmidt J,et al.Phase 2 study of frontline brentuximab vedotin monotherapy in Hodgkin lymphoma patients aged 60 years and older.Blood.2015;126(26):2798-2804.[3].Evens AM,Advani RH,Helenowski IB,et al.Multicenter phase II study of sequential brentuximab vedotin and doxorubicin,vinblastine,and dacarbazine chemotherapy for older patients with untreated classical Hodgkin lymphoma.J Clin Oncol.2018;JCO2018790139.[4].Connors JM,Jurczak W,Straus DJ,et al;ECHELON-1 Study Group.Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin’s lymphoma.N Engl J Med.2018;378(4):331-344.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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本期提问环节：

“以下哪一类HL患者更适合BV联合治疗？”

a.60岁以上HL患者

b.60岁以下HL患者

c.60岁以上高危患者

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